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2006年第一期

特殊條件下的特殊包衣操作
        薄膜包衣因其簡便的操作,穩定的質量,漂亮的外觀,越來越為諸多的藥品生產企業所接受和采納;薄膜包衣劑也由原來的有機溶媒溶的發展到了更為綠色安全的全水系統;包衣設備也由糖衣改造鍋到了新型的高效包衣設備。尤其是隨著國家GMP改造的深入進行, 更使得越來越多的高標準制藥企業擁有了嶄新高效制藥設備,這使得薄膜包衣的推廣更為簡便。但是,值得注意的是,還是有一些制藥企業,較早就擁有了較老型號的高效包衣設備, 有些設備,因為種種原因,現在也不“高效”了,更由于中藥品種的千差萬別和其特殊性, 使得包衣操作具有一定難度,包衣結果有不盡人意之處,這里,就簡單介紹一下一些特殊包衣條件下的應對方法。
        特殊包衣設備

1、進風量小的包衣設備。
國內現階段的包衣設備的進風量大多在1500-2000立方米/小時(150型號的),這基本滿足了全水包衣的進風量的要求,但大部分老型號的包衣設備由于是適應有機溶劑做溶媒的包衣劑,所以設計進風量就較?。阂话愎娘L功率在1千瓦左右, 進風量在500立方米/小時。這樣的設備在普通的全水包衣時就會有一些麻煩的問題發生了:如包衣時間較長,較易發生粘聯導致片芯外觀不佳,片芯邊角容易磨損等等。對于這些設備,由于其排風系統的參數繼續適合全水包衣的要求,所以在包衣的初試階段,可以把排風開到最大,從而有利于細粉和濕氣的及時排除。同時,由于一般高效包衣設備相對系統密閉,有利與熱量的流動與交換,所以噴漿的速度可保持正常(160—200克/分鐘,對濕氣特別敏感的除外,將另章討論),保持該噴漿速度15-30分鐘,使片芯能在短時間內受到薄膜保護(由于片芯表面還沒有形成完整的薄膜,一般不會發生粘片,即便有,也較輕微,完全可以在后續操作中修整,不會影響最終的外觀),然后再根據片芯與設備的實際情況,調整噴漿速度到120—180克/分鐘,進行持續包衣,注意:不要過于在意進風量太小的問題,隨時關心包衣的實際情況,據此調整即可。
        2、混合效率差的包衣設備。
這類設備大致主要是由于檔板設計,安裝不合理造成的,糖衣改造鍋也屬此列。由于包衣設備混合效率差,要使最終包衣結果顏色均勻,勢必要增加包衣設備總的轉數,若片芯條件(硬度、脆碎度等)優良,可以增快包衣鍋的轉速,但由于國內較大數量比率的片芯條件不夠理想,所以只能延長包衣時間,所以片芯在這些包衣設備里將遭受更為嚴重考驗。針對這樣的情形,有如下建議:
        A、在包衣初期快速噴漿,及時形成保護層。 
        B、適當提高包衣增重, 以一定量的包衣液來確保整個包衣過程都能有一個較快的噴漿速度。以保護片芯外觀。(此處不建議以稀釋包衣液來保持包衣量,因為這樣會犧牲最需要保護的包衣初試階段的及時保護的。)

特殊包衣片芯
1、附著力差的片芯。
這類片芯由于主輔料的附著力差(如阿斯匹林、噴霧干燥乳糖),或是油性成分含量高等原因,使得片芯表面附著力較差,從而使得薄膜不易與片芯表面良好結合,實際具體表現為:在包衣前半段經常有薄膜脫落,類似粘片時的外觀;即便包上一層薄膜后,稍受摩擦后也較易脫落。針對這類片芯,主要是要有正確的判斷——是粘片還是因為附著力的原因,然后再采取相應的措施。注意:不要因為外觀相似粘片而草率降低噴漿速度。另外,要是可能,可以選用附著力更好的包衣配方。
2、耐磨性差的片芯
針對這類片芯,包衣操作的初始階段是極為重要的。預熱時片芯少翻動或不翻動,片芯水分對片芯耐磨性有直接影響的甚至可以不預熱,初始噴漿時一定要快且量多,寧肯稍犧牲一點粘片,此階段快速保護極為重要,同時,包衣鍋也要保持低速轉動。但是,對這類片芯,修正片芯處方是其根本之道,包衣方法只能起到改善的效果。
        3、流動性差的片芯
這類片芯主要是由于片形設計的局限(如大多數的異形片),使得片芯翻轉滾動性能較差,從而不易使得整個片芯包衣均勻。針對這類片芯,要是其片芯質量良好,可以增加包衣機轉速;要是其片芯質量一般,可以在初期形成保護膜后再增加轉速,通過增加包衣液覆蓋次數來達到外觀均勻。
        4、硬度差的片芯
這類片芯主要也存在一個片芯的及時保護問題,具體到包衣操作來講,可以借鑒前面耐磨性差的片芯的包衣方法。
        5、對水分敏感的片芯
        這類片芯與前面介紹的四種情況不一樣,由于對水氣敏感,受潮后片芯質量會有明顯變化,所以基本要有較充分的預熱過程,并且在包衣初始階段切忌快速大量,要隨時觀察片芯表面情況,待片芯表面有較完整薄膜形成后再調整噴漿速度到正常即可。
        綜上所述,在不同特殊情況下所采取的針對性的包衣操作方法也不一樣,其實所有包衣操作都是一個尋求平衡,克服弊端的過程,操作者要注意觀察,心細膽大,掌握規律。這樣,一鍋鍋一批批漂亮的薄膜包衣片就在您的手里誕生了。
電腦配色理論
 
        電腦配色是利用光學儀器、計算機和軟件來模擬人眼觀察顏色的過程,配出與某一來樣相同或近似的顏色。電腦配色不但可以對許多新的顏色很快提供近似的顏色處方,而且還可以把以往生產的品種按顏色、處方及工藝條件匯編成文件存入電腦。接到新的樣品后,根據輸入代碼而將色差小于指定數值的處方全部輸出,較之人工配色其具有準確、高效、不受外界光源影響,不存在人為視覺差異,能夠以數字形式保存,避免實樣保存時褪色問題,以及檢索方便的優點。
        電腦配色是建立在顏色測量技術基礎上的,由于配色可在相對不變的“標準色度觀察者”和固定的標準光源(如D65)下進行,因此若要配出與某一來樣相同或相似顏色,只要使拼色后的樣品光譜反射與標準樣品一致便可達到目的。另一方面,在著色劑體系中,所用各種著色劑濃度與染色物品的光譜反射率之間存在著定量關系,目前國際上絕大多數的配色軟件,均是以傳統的KUBELKA—MUNK 理論,根據該理論可用下面公式來表示著色劑濃度、樣品吸收、散射和反射的定量關系:K/S=(1-R)2/2R
式中:R表示可見光的反射率;
           K表示不透明體的吸收系數;
           S表示不透明體的散射系數。

        一、電子計算機配色原理:
        照明光投射于不透明物品(基質)時,除少數表面反射外,大部分光線進入物品內部,發生光的吸收和散射,光的吸收主要是著色劑所致,不同的著色劑選擇吸收的光譜不同,導致物品形成各種顏色。著色劑的濃度越高,吸收性也越強烈,反射出來的光越少,可見在著色劑濃度和該物品反射率之間必存在某種關系。實驗發現反射率和濃度的關系比較復雜,不成簡單的比例。欲通過計算預測某深度著色劑物所需的著色劑的濃度,最好能在反射率和濃度之間建立一個過渡函數,它既與反射率成簡單關系,又與著色劑濃度成線性關系。
目前的儀器配色仍以使用K/S函數為主流。對于著色劑濃度較高,且濃度分檔較多的染色物,按KUBELKA—MUNK方程式計算的K/S值偏離與濃度的線性關系的問題,可在相鄰的兩個間隔較小的濃度范圍內運用各種內插方法解決。
        二、電腦測配色的基礎過程:
        分光光度儀發出的光在積分球內反射形成散射光(模擬自然白光)散射光照在測孔處的標樣產生反射光,此反射光被鏡頭接受照在光電感應系統,產生電脈沖,經過轉換,傳入計算機。作為數據(反射值)記錄,計算機通過反射值,從基礎數據庫中選擇配色候選著色劑自動計算預測配方,包括著色劑濃度、價格、同色異譜指數等,再由配色系數算出配方著色劑與標樣間的實際色差,選出合格配方。試驗后如果不合格就通過系統中配方的修正程序,計算修正出新的配方,最后得到準確的配方。
SF-600分光測量儀:
 

三、計算機配色的形式:
電子計算機配色大致分為色號歸檔檢索、反射光譜匹配和三刺激值匹配三種方式。
色號歸檔檢索是把以往生產的品種按色度值分類編號,需要時憑借輸入標樣的測色結果或直接輸入代碼而將色差小于某值的所有處方全部輸出,這樣可避免因實樣保存時的變褪色而引起的誤會且檢索更全面,但對許多新的色澤往往只能提供近似的配方,遇到此種情況仍需憑經驗調整。
對于任一著色物,決定其顏色的是反射光譜,因此如能使產品的反射光譜能匹配標樣的反射光譜,就是最完善的配色,它又稱無條件匹配。反射光譜一般采用的是380—760nm波長范圍,每隔5nm取一個數據點。
三刺激值配方所得的配色結果在反射光譜上和標樣并不相同,但因三刺激值相等,也仍然可以得到等色。由于三刺激值須由一定的施照態和觀察者色覺特點決定,因此所謂的三刺激值相等,事實上是有條件的。反之,如施照態和觀察者兩個條件中有一個與達到等色的前題不符,那么等色即被破壞,從而出現色差,這也是此種配色方式被稱為條件等色配色的由來。電子計算機配色運算時大多數以CIE標準施照態D65和CIE標準觀察者為基礎,所輸出的處方是指能在這兩個條件下染得與標準相同色澤的處方。但為了把各處方在施照態改變后可能出現的色差預告出來,還同時提供CIE標準施照態A冷白熒光燈CWF或三基色熒火燈TL-84等條件下的色差數據,配色人員可據此衡量每個處方的條件等色程度。
三刺激值:


 


四、配色軟件:
配色系統文件記錄著與顏色測量計算和匹配有關的各種數據資料。如CIE標準照明體D65和A等兩種不同照明體的相對光譜功率分布, CIE 標準色度觀察者的光譜三刺激值,包括 CIELAB 色差公式在內的四種色差計算公式。配色程序 MATCH 用于以最多15種備選著色劑中選用3—6種著色劑進行配色,通常以D65作為第一照明體,并可根據同色異譜指數或色差選出最佳配方。修正程序可由目標色和復現色樣品的光譜反射率及復現色配方所用著色劑的單位濃度光譜吸收函數對原配方進行修正,以減少目標色和復現色之間的色差。
CIELAB色彩空間:
 


 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
藥用輔料GMP管理
        GMP的由來
        GMP是英文單詞Good Manufacturing Practices的縮寫,它最初是由美國坦普爾大學6名教授編寫制訂,20世紀60-70年代的歐美發達國家以法令形式加以頒布,要求制藥企業廣泛采用。中國自1988年正式推廣GMP標準以來,先后于1992年和1998年進行了兩次修訂?!端幤飞a質量管理規范(1998年修訂)》。

        GMP的范圍和目的
        GMP要求在機構、人員、廠房、設施設備、衛生、驗證、文件、生產管理、質量管理、產品銷售與回收、投訴與不良反應報告、自檢等方面都必須制訂系統的、規范化的規程,通過執行這一系列的規程,藉以達到一個共同的目的: 
        1、 防止不同藥物或其成份之間發生混雜;
        2、 防止由其它藥物或其它物質帶來的交叉污染;
        3、 防止差錯與計量傳遞和信息傳遞失真; 
        4、 防止遺漏任何生產和檢驗步驟的事故發生; 
        5、 防止任意操作及不執行標準與低限投料等違章違法事故發生;
        6、保證產成品的質量穩定和一致性。

        藥用輔料的GMP管理
        國家目前對藥用輔料暫未執行GMP管理,但從全球范圍來看,藥用輔料基本上是嚴格按照GMP的方法來進行管理的。國際藥用輔料協會(International Pharm-aceutical Excipient Council,以下簡稱IPEC)自1991年通過聯合了美國藥用輔料協會,歐洲藥用輔料協會和日本藥用輔料協會成立后,專門制定了適用于藥用輔料行業的GMP審計指南。
        該指南細致闡述了藥用輔料的GMP管理所需要嚴格遵守的各個方面,各種內容的各項標準,包括生產,質量,設備,倉儲,物流,電腦系統,物料及物料管理,成品及成品管理,包裝及標簽,文件,定單管理等等,其目的是為了對藥用輔料的生產商和經銷商有嚴格的管理和約束,使其生產和銷售的藥用輔料是負責任的被證明為有可靠質量保證的,可以用以進行藥品制造的原料。同時,該指南也起到了幫助和被咨詢于藥用輔料生產商和經銷商,幫助他們生產出高品質的藥用輔料。
        IPEC的藥用輔料生產GMP審計指南雖然規定極其細致,但由于藥用輔料的多樣性和特殊性,以及各個不同地區,國家的政策法規的不同,再加上原來并不在藥用輔料的范疇但被證明有特殊效果的物質,所以該指南既是對藥用輔料規范生產的指導性文件,同時也要不斷的更新以適應藥用輔料行業的發展。作為執行該指南的機構,單位或個人,在充分熟悉該指南的介紹,定義,指導原則等的同時,更要充分理解該指南的精神:規范并協助藥用輔料行業的有序發展。
        由上可以看出,國外藥用輔料的 GMP 管理的理念是堅持原則的同時也要及時更新,即與時俱進。天津博科林公司的目標是做到業內的最佳,所以在國家還未強制執行藥用輔料的GMP規范的今天,已經在參照國家對藥品生產企業的 GMP 規范和 IPEC 對藥用輔料行業的GMP審計指南,對廠房設計,凈化要求,生產工藝與設備,質量控制體系,物料及物料管理,電腦倉儲物流等諸多方面,全面按照行業特點和國家相關要求,全力執行并及時有效修正,為使天津博科林成為規范而優異的藥用輔料專業生產!
        天津博科林藥品包裝技術有限公司藥用輔料的GMP管理
天津博科林藥品包裝技術有限公司2000年在國內率先在藥用輔料、藥品包裝行業實施GMP管理,這也是目前藥用輔料生產管理的發展趨勢,我們充分認識到實施GMP的重要性和迫切性。GMP是以最嚴格的品質管理,生產出最優良品質的成品。2005年,為順應國際醫藥行業的發展趨勢,引導人們追求高品質健康生活的潮流,博科林推出藥用輔料薄膜包衣劑,包括胃溶型與腸溶型兩大類,設計生產能力300噸/年,博科林公司質量管理部和檢測中心,擔負著全廠的原料、輔料及包裝材料,包衣劑的中間產品和成品的取樣、檢測和監控放行等基礎工作。執行進廠的物料從源頭把關,包衣劑中間產品及時在線監控和要求成品達到同行業最高水平的原則。有效地組織實施 GMP 管理方法,嚴抓包衣劑生產的每一道環節。質量管理部成為公司包衣劑質量管理的核心,起到包衣劑成品質量監控、檢測和督導的作用,最終目的是為了保證每批包衣劑的質量,達到成品零缺陷。
博科林公司認真、深刻的領會  GMP 的內涵和精髓,制訂出系統、科學的實施計劃,成立主要領導親自掛帥的專職領導小組,然后分階段、按計劃逐一實施。
        一、生產設備及環境
        要生產出合格的產品必須有足夠的硬件保證。不但要有優良的生產條件,而且要有相關的配套設施、適宜的環境條件。博科林藥用輔料生產廠房是由熟知 GMP的專業工程技術人員設計。  近段時間, 我廠先后投入1200 多萬元改擴建藥用輔料生產車間,10 萬級凈化區生產面積800平方米,設備選型全部為進口,主體設備為目前行業中世界領先水平。引進了國際上最先進的生產和檢測設備,嚴格按照GMP管理要求進行生產管理,產區綠化面積達45%以上,周圍沒有化工廠等污染源,2005年藥用輔料生產車間通過了天津市的驗收。
        二、人員和組織機構
        再先進的生產設備和生產條件,如果沒有高層次的管理人員和技術人員也難于生產出優質的產品,因此我們從對總經理到普通生產人員都有很高的要求。我廠管理模式先進、組織機構健全。建立了以總經理為中心的質量管理體系。設有新品研發部、技術服務部、項目部、質量部、生產部。其中中高級以上職稱8人,占總人數的70%,職業藥師4人,占總人數的30%,完全符合GMP的要求。質量部于2005年增添了Datacolor600測色儀、BROOKFIELD黏度儀、ZEHNTNER刮板器、METTLER TOLEDO電子天平等精密的檢測儀器,成立了藥用輔料研究中心,加強與知名制藥企業、大專院校和科研單位的廣泛合作,增進國際合作,可以承擔各類有關于薄膜包衣制劑方面的藥用輔料研究和針對性的片芯處方研制工作。
        三、軟件的建立與完善
        GMP是為保證生產出優質藥用輔料生產全過程進行監控的管理制度或準則。軟件在GMP驗收中所占的比例很大(大致70%),而且有逐步提高的傾向。因此對藥用輔料質量是一項重要的保證。
博科林目前執行實施的技術性文件、管理性文件、生產性文件驗證性文件共四大類近300種文件,各種記錄、表格近200種。它事無巨細的含蓋了整個生產的過程,上到主要設備,下到拖把的清潔都有操作規程、有記錄。真正做到了無論任何工作都要做到“有法可依,有據可查”。
        四、人員的培訓
        GMP 要求從企業經理到普通員工都必須接受醫藥基礎知識培訓和 GMP培訓。我廠對 GMP培訓工作非常重視,先后派人分別參加了國家食品藥品監督管理局、天津市食品藥品監督管理局組織的GMP培訓,并定期聘請專家或集團內部有經驗的專業人士對全廠職工進行專業知識和GMP培訓,年培訓不低于20課時/人。培訓結束后組織考試,使他們對專業和GMP知識有比較全面的了解,達到培訓的目的。
        五、完善GMP管理,促進企業健康發展
        GMP管理的實施是博科林藥用輔料 GMP工作的起點,藥用輔料 GMP 本身是在不斷的變化和發展的,它與藥品生產管理有很多相同之處,也有不同的地方。更好地實施 GMP, 逐漸地改進與完善在實施GMP過程中所遇到的各種問題則顯得尤為重要。
        我們始終堅持和推行 GMP 管理,同時,針對原來存在的不足,結合藥用輔料 GMP 管理工作不斷發展的需要,又在管理文件修訂與完善、人員培訓、生產現場監督等方面做了大量細致的工作,最終,使全廠的GMP管理工作變成一種自覺的行動,從而進一步推動其它各方面管理工作的提高,產品質量亦有了進一步改善。
        2006年 2月博科林藥用輔料部實施了 GMP 的自我檢查驗收工作,通過自我檢查驗收我們主要做了如下幾個方面的工作:
        1、各種文件的完善、補充和修訂。
        a、對各種格式不規范、內容不充分的文件進行了完善;
        b、對新增設備、儀器的操作規程及驗證規程進行了補充;
        c、對因某些原因需要修訂的批生產記錄及其它文件進行了修訂。
        2、對員工的GMP培訓和專業基礎知識培訓
        a、GMP培訓:通過參加天津市藥品監督管理局組織的
        GMP培訓、邀請著名藥廠的專家到公司內進行培訓公司內部組織的崗位培訓等各種形式,進行了多次針對性培訓,使全體員工對藥用輔料GMP的內涵有了更深刻的認識,也使得我廠的GMP管理工作能夠更加順利地實施。
        b、邀請沈陽藥科大學教授等知名院校的專家教授到公司對有關人員進行專業基礎知識培訓,使技術人員的專業知識水平進一步提高。
        3、加強現場監督檢查和質量控制工作,通過專職和兼職人員的現場監督檢查和對生產環境的監控,使生產管理和質量管理工作得到進一步加強。
        4、加強各種管理文件的貫徹落實工作,保證制訂的每一項文件、制度落到實處。
        5、通過加強GMP管理工作,全體員工的質量意識普遍增強,產品質量穩步提高,全年沒有發生一起質量事故和質量投訴,出廠產品合格率達100%。
通過GMP的自檢和運行,使我們更加堅定了實施GMP的決心和信心,也更深刻地認識到實施GMP的重要性,主要有以下幾個方面:
        1、在包衣劑生產的全過程中實施科學的、全面的管理和嚴格的監控是極其重要的,不按規則而隨意操作的方式是不允許的。
        2、薄膜包衣劑生產是一門綜合性科學,要經過許多復雜的工藝過程才能生產出優質產品,因此必須有一套科學的管理制度。
        3、實施GMP就是提供一種方法,使每一種處方類型都按照一套標準的指導原則進行生產,這樣可以杜絕生產中的各種不規范的行為,預防生產中的差錯和事故。嚴把原料質量關,目的是使薄膜包衣劑產品的質量最大限度地得到保障。
        4、通過推行GMP,可以調動生產企業培訓技術人員和工人的積極性,以促進藥用輔料生產中的技術革新和改造,可以激發職工對薄膜包衣劑質量高度負責的熱情。
        5、我國已加入WTO,這對藥用輔料行業形成極大的沖擊,我們必須做好充分的準備。按GMP要求

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