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2007年第二期 藥品包裝是藥品安全首道關卡

  藥品作為一種特殊的商品,具有雙重特性——安全性、有效性。在評價藥品質量好壞時。人們在考察評定其臨床療效的同時,也應該廣泛重視其安全方面的特性。
長期以來,人們在談及藥品的安全特性時,往往只考慮其傳統意義上的藥物(活性成分)安全因素。關注藥物自身的安全問題。主要是藥物毒理學方面有關特性以及不良反應(嚴重不良反應和非預期不良反應、副作用)等。但對于藥品質量的安全性因素——藥物制劑的包裝材料,并未引起人們的高度重視,甚至根本就不曾意識到。
  藥品包裝形式不當,包裝材料選擇不當,貯存環境的影響,都會給藥品質量帶來負面影響。
  《中國藥典》附錄中有關藥物穩定性試驗指導原則。國家食品藥品監督管理局頒發的第13號令直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》以及近期新頒發的第24號令藥品說明書和標簽管理規定》等法規,就是為了規范管理藥品的內外包裝,確保藥品質量和公眾的用藥安全。
  藥品包裝材料包括與藥品直接接觸的內包裝材料和直接或非直接接觸藥品的包裝印刷材料。
  與藥品直接接觸的內包裝材料,如果選擇不當會吸附藥品中的活性成分,降低有效成分含量而影響藥品的療效。有些內包裝材料還會向藥品中遷移、釋放有毒、有害物質。有些物質甚至還會導致藥品加速降解,不僅影響藥品的臨床使用療效,也會給公眾用藥帶來嚴重的安全隱患。
  對于與藥品直接或非直接接觸的包裝印刷材料,例如每一件銷售包裝內的藥品說明書、藥品標簽、紙盒(可視作特殊形式的標簽)等。由于其所附帶的信息內容與公眾用藥安全密切相關,為此現行《藥品注冊管理辦法》規定,包裝印刷材料在進行藥品注冊時,同樣要得到藥品監督管理部門的批準。修改包裝印刷材料上的相關內容,要向藥品監督管理部門提出補充申請,經批準或準許備案后方可實施。
        對于直接接觸藥品的包裝材料或容器。藥品生產企業必須依據中國藥典附錄中有關藥物穩定性試驗指導原則,以及國家食品藥品監督管理局試行標準YBBO01 42002藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則。根據試驗結果對包裝印刷企業生產的藥品包裝進行嚴格的審核,選擇恰當的包裝形式與包裝材料。并要在藥品注冊時一并提出申請,確定其選擇的包裝形式與包裝材料。
  藥品包裝作為一種重要的信息載體,必須為公眾的安全用藥提供必要的信息。國家現行法律法規對藥品包裝印刷必須含有的內容,包括藥品通用名稱、成分、規格、適應癥、用法用量、不良反應、禁忌、注意事項、老年患者用藥兒童用藥、孕期或哺乳期婦女用藥,藥物相互作用、藥物過量、藥物毒性以及藥品有效期等信息作了嚴格的規定。這些信息與公眾安全用藥密切相關。為此,藥品生產企業、藥品包裝印刷企業應聯手積極建立并不斷完善用藥安全信息的機制,確保為公眾提供準確、全面的用藥信息。
根據多年來在藥品生產管理方面的實踐和工作經驗認為,要避免此類問題的發生,需要從藥品包裝材料的設計、包裝印刷企業的生產以及藥品生產企業的物料管理和使用各環節,系統全地采取相應的防范措施。在各環節中是否有防混淆、防漏印、防混批的管理理念以及相應的預防措施是確保藥品 信息準確、完整的關鍵。
從藥品包裝材料的物料管理來看,藥品質量管理規范(即藥品GMP認證)只是原則性地提出了有關藥品包裝印刷材料的保管、使用以及對物料平衡控制的基本要求,并未對此類問題做出法規性的具體規定。
  藥品生產商不僅要不斷完善企業內部對藥品包裝防混淆、防信息漏印、防產品混批的管理措施,同時也要向藥品包裝印刷企業積極推行這些理念和要求,幫助他們在各環節建立起相應的防范機制。這樣從物料供應鏈的源頭至藥品包裝材料的最終使用,就能夠系統而全面地構建防混淆、防漏印、防混批的防范體系,確保藥品包裝信息的正確與完整,為公眾安全用藥提供保證。
  聚酯塑料材料在藥品包裝中的應用
  聚酯塑料瓶是當前最重要的塑料包裝材料之一,主要用于藥品、碳酸飲料,還可包裝酒類飲料、茶飲料、果汁、礦泉水、食用油、調味品、化妝品、農藥與洗滌劑等液體的包裝。
作為藥品包裝容器,PET具有多種優點,首先PET瓶量輕且牢固,強度和彈性明顯高于其他塑料材料制作的塑料瓶,可以承受相當大的沖擊力而不會破損,最適合做成壁薄、質輕、強度高的藥品包裝瓶。在盛藥容積相同的情況下,PET 瓶重量只相當于玻璃瓶的 1/10;同樣外徑的包裝瓶,PET瓶的容易是玻璃瓶的1.5倍。
用PET原料可以制作透明或不透明棕色的瓶體。藥用PET瓶具有良好的氣體阻隔性,在常用的塑料中,PET瓶的阻隔水汽、氧氣性能最為優良,可完全滿足藥品包裝的特殊存儲要求。PET瓶具有優良的耐化學藥品性能,能用于除強堿和一部分有機溶劑外的所有物品的包裝。PET樹脂的回收再利用率高于其他塑料,作為廢棄物燃燒處理時,由于它的燃燒熱卡值低而易燃,而且不產生有害氣體。
用PET制作的食品包裝符合食品衛生要求,因為PET樹脂不僅是一種無害的樹脂,而且還是一種沒有任何添加劑的純粹樹脂,它通過了包括美國、歐洲和日本相當嚴格的食品衛生法規的檢驗,被認為是一種合格并安全的藥品、食品的包裝材料。
   一、藥用聚酯瓶主要加工技術
  1.用于瓶體吹塑的PET原料為飽和線性熱塑性聚酯,主要應用性能指標為:特性粘度(IV)應控制在70~85mL/g,以便吹塑瓶有較高的機械性能與透明度。用于拉伸吹塑瓶體容積大(大于2L)的瓶體,選用聚酯原料的特性粘度為70~75mL/g。
  注射吹塑成型藥用小容積瓶優先選用較高的特性粘度指標來生產為宜。由于原料品種的選用正確與否,關系到生產過程成型工藝參數的選取和成型后瓶體的質量狀況,因此在生產藥用PET瓶時,原料的特性粘度、結晶溫度、冷卻速率以及取向效應等工藝數據尤為重要。這是因為聚酯材料是一種可結晶的聚合物,其結晶速率很小為6μm/min(max)。即通過工藝控制結晶溫度與冷卻速率等條件,使聚酯瓶成為非結晶性或結晶性的,并可改變晶體類型與數量。聚酯要求結晶度一般在30%左右。
聚酯原料發生的取向效應可使聚酯分子有序排列,促進結晶,所形成的晶體被稱為應變誘導晶體,其晶粒很小,不會折射光線,所以聚酯瓶產生的取向使瓶體透明。若想把瓶體生產成熱灌裝并可用于巴式消毒處理,還需對取向而部分結晶的聚酯作熱定形處理,使之進一步結晶以提高耐熱性。所以說聚酯原料的工藝特性中,分子結晶與取向是影響拉伸吹塑聚酯瓶體成型過程質量性能的關鍵因素。
  2.聚酯材料的去濕與干燥
  由于聚酯材料是吸濕性聚合物,故加工成型前,應經嚴格干燥使其剩余濕氣含量小于0.005%。聚酯原料要采用去濕干燥系統來干燥。干燥條件可選為:干燥溫度140-180℃,空氣露點40℃,空氣量0.06cmm/kg h。干燥時間4h。這些條件的掌握應注意:①當空氣量取值高于.0.06cmm/kg h時可拓寬操作范圍,降低干燥溫度,能耗會過高;②保證干燥露點盡可能地低是很重要的,但露點高至10℃也不會有問題,但還應嚴格監測空氣露點,發現有過高時,應及時降低。③干燥溫度是一個關鍵的參數,可通過在多種溫度下干燥并測量型坯的特性粘度來確定最佳的干燥溫度,一般為150-163℃。停機時干燥溫度應降至120℃左右;④干燥時間加長會降低聚酯原料的特性粘度,合理掌握干燥溫度成為關鍵參數,溫度小幅提高就會導致聚酯的特性粘度有較大的降低,因此干燥時間盡可能短些,以拓寬操作范圍。在干燥過程中,由于聚酯的干燥溫度較高,設備的料斗應具有良好的隔熱性能并采用玻璃纖維作隔熱層,應避免經干燥的聚酯原料與外界空氣接觸,因為聚酯原料會快速地吸收空氣中的濕氣。比如在完全干燥的聚酯原料與相對濕度為35%-40%的空氣接觸12min后,含濕量即達到0.005%。
  二、藥用PET瓶的成型方法
  PET瓶的成型方法有擠出拉伸吹塑與注射吹塑工藝方法來成型。拉伸吹塑又有一步法與兩步法之分,在一步法成型中,型坯的成型、冷卻、加熱、拉伸與吹塑和瓶體的取出均在一臺機器上依次完成,兩步法則采用擠出或注射成型型坯,并使型坯冷卻到室溫,成為半成品,然后把型坯送入再加熱拉伸吹塑機器中成為瓶體。即型坯的成型、拉伸與吹塑分別在兩臺機器上完成。一步法注射吹塑PET瓶,注吹設備中需要有兩副模具即注塑型坯模和吹塑模具。而注塑型坯模主要有型坯模腔及芯棒構成,其各部位尺寸參數選用的正確與否是瓶體能否成型的關鍵,因此很有必要將模具型坯尺寸參數結合成型工藝進行合理選取。
  1.注塑模型坯高度與直徑參數
  PET瓶的高度與其頸部螺紋直徑之比值可確定型坯與芯棒的長徑比(L/D)。芯棒長徑比一般不應超過10:1,這是因為在型坯模具中芯棒為懸臂梁,且在充模時受高注射壓力的作用。長徑比較大時彎曲較大,容易造成型坯壁厚分布不均勻,但是能通過程序來控制熔體的充模速度或在充模過程中用滑動頂計暫時固定芯棒頭端以使芯棒對中,此時芯棒的長徑比可取大值。型坯高度是參考瓶體的高度乘以高度系數所得,一般為瓶體高度的92%-95%。
為保證型坯有高的透明度,熔體充入型坯模后,要快速將溫度降至145℃以下,但經比聚酯材料的玻璃化溫度(82℃)高些,且越接近玻璃化溫度,吹塑瓶的透明度就越高。型坯模具冷卻水溫低至10-35℃,以快速冷卻型坯,還要采取液體或氣體對芯棒連續進行內冷卻,其中氣冷可使芯棒有更一致的溫度分布,其冷氣壓一般在1MPa左右。
  2.注塑型坯吹脹比取值
注射吹塑小容積的PET瓶,注吹時主要發生周向拉伸,軸向拉伸越小吹脹比(指瓶體直徑與型坯體直徑之比)越大,瓶壁厚分布不均勻的可能性也越大,易造成瓶肩與瓶身或瓶身與瓶底過濾區域的曲線部位壁厚不均勻。小容量瓶體吹脹比一般取1.5-1.8之間。對橫截面為橢圓形的瓶體,若其橢比即橢圓長短軸的長度之比小于1.5:1時,采用橫截面為圓形的型坯可成型。橢圓比不超過2:1時,可采用橫截面為圓形的芯棒與橢圓形的型坯模腔來成型型坯。

022-86342893